Пикамилон в комплексной терапии когнитивных нарушений при приобретенных энцефалопатиях

03.04.2017
1026
Н.В. Пизова
ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России

Энцефалопатия – синдром диффузного поражения головного мозга, в основе которого лежит механизм ишемии (нарушение кровоснабжения), гипоксии мозговой ткани и, как следствие, явления гибели нервных клеток, обусловленного различными болезнями и патологическими состояниями. Выделяют врожденные и приобретенные энцефалопатии. Приобретенная энцефалопатия развивается в процессе жизнедеятельности человека в результате воздействия на головной мозг различных повреждающих факторов. Энцефалопатия приобретенного характера, в свою очередь, также подразделяется на несколько разновидностей: посттравматическая; токсическая на фоне систематического воздействия различного рода нейротропных веществ (свинца, хлороформа, этилового спирта) и бактериальных токсинов; лучевая;  метаболические; энцефалопатии на фоне дефицитарных состояний и другие. Когнитивные нарушения (КН) являются одним из клинических проявлений различных по происхождению приобретенных энцефалопатий. В этом случае КН часто носят потенциально обратимый характер и при своевременной диагностике и правильно подобранном лечении частично или полностью регрессирует. На сегодняшний день нет четких данных о распространенности потенциально обратимых КН, не достигающих выраженности деменции.

Наиболее часто в клинической практике встречаются сосудистые энцефалопатии, происхождение которых связано с хроническими нарушениями в кровоснабжении головного мозга. Под дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) принято понимать хроническую прогрессирующую форму цереброваскулярной патологии, характеризующуюся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга и проявляющуюся комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений 1, 2, 3. Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериолосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол (гипертоническую артериопатию). У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, наследственными и воспалительными ангиопатиями или другими причинами 1, 2. Диффузное поражение мелких артерий у больных с ДЭП сопровождается широким спектром изменений в головном мозге, наиболее важными из которых являются:

  1. диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия);
  2. множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга;
  3. микроинфаркты;
  4. микрогеморрагии;
  5. атрофия коры больших полушарий и гиппокампа 4.

Важными дополнительными факторами повреждения мозга являются: изменение реологии и свертываемости крови (например, вследствие полицитемии, тромбоцитоза, гиперфибриногенемии, гиперлипидемии и т. д.), нарушение венозного оттока, апноэ во сне, вызывающие гипоксемию, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет и метаболический синдром 4. Поражение крупных сосудов, основной причиной которого является атеросклероз, приводит к развитию более обширных (территориальных) корковых или подкорковых инфарктов и чаще бывает причиной инсультов, чем безынсультной ДЭП. Тем не менее, многоочаговое поражение мозга может быть связано и с микроэмболизацией, источником которой является атеросклеротическая бляшка в крупном сосуде. При множественном атеросклеротическом стенозе крупных артерий возможно развитие прогредиентного ишемического поражения, прежде всего, в зонах смежного кровообращения (водораздельных зонах), находящихся на границе крупных сосудистых бассейнов. Иногда ДЭП бывает результатом сочетанного поражения крупных и мелких мозговых артерий, соответственно при нейровизуализационном или патоморфологическом исследовании в этих случаях выявляется комбинация различных типов поражений 4.

Для клинической картины ДЭП характерно5:

  1. прогрессирующее нарастание КН (снижение памяти, внимания, интеллекта), достигающих на последних этапах уровня деменции, которая проявляется сочетанием выраженных нарушений когнитивных функций, личностными изменениями со значительным затруднением обычной социальной активности и невозможности продолжать работу;
  2. постепенное нарастание эмоционального оскудения, потеря интереса к жизни;
  3. постепенное нарастание нарушений координации и ходьбы, дестабилизация темпа и ритма движений, склонность к падениям; в выраженных случаях ходьба становится невозможной, несмотря на отсутствие парезов;
  4. подкорковый синдром: олигобрадикинезия, гипомимия, ахейрокинез, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу (по типу синдрома паркинсонизма);
  5. различной выраженности псевдобульбарный синдром: дизартрия, дисфагия, насильственный смех и плач, симптомы орального автоматизма;
  6. снижение силы в конечностях, легкие парезы при выраженном поражении головного мозга;
  7. постепенное появление нарушений контроля функции тазовых органов. Хотя больные с ДЭП предпочитают акцентировать внимание на таких субъективных проявлениях, как головная боль, головокружение, шум в ушах, быстрая утомляемость, именно КН следует признать ядром клинической картины ДЭП, которое в большинстве случаев определяет тяжесть состояния пациентов. 

Выделяют три стадии ДЭП:

I — легкую, или умеренную (компенсация),

II — выраженную (субкомпенсация),

III — резко выраженную (декомпенсации)6, 7.

Диабетическая энцефалопатия отмечается у 60–70% больных сахарным диабетом (СД)8. Термин «диабетическая энцефалопатия» предложил R. de Jong в 1950 г. Среди центральных форм диабетической нейропатии выделяют острые нервно-психические расстройства (ОНПР) на фоне декомпенсации метаболизма, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения и диабетическую энцефалопатию (ДЭ). К истинно диабетической принято относить прогредиентно развивающуюся на фоне нарушений углеводного обмена дисметаболическую энцефалопатию. Однако выделение «чистой» дисметаболической формы энцефалопатии при СД весьма проблематично, поскольку с течением заболевания прогрессирующие церебральные сосудистые нарушения, обусловленные развитием диабетической ангиопатии, артериальной гипертензии и автономной нейропатии. Как и при других метаболических энцефалопатиях клинические проявления ДЭ неспецифичны, наиболее часто развивается нарушение когнитивных функций: снижение памяти и внимания, замедление мышления, апатия, депрессия, указывающие на преимущественную дисфункцию неспецифических срединных структур головного мозга9. На начальных этапах диабетической энцефалопатии выявляются микросимптомы рассеянного органического поражения мозга, свидетельствующие о его диффузном поражении. По мере прогрессирования заболевания возможно развитие грубой органической симптоматики, указывающей на наличие очага поражения головного мозга. При нейровизуализации головного мозга (особенно в стадии манифестации) описаны случаи выраженной церебральной атрофии, отдельные и множественные очаги пониженной плотности в коре полушарий и подкорковых субстанциях в сочетании с расширением ликворопроводящих путей10, 11. По темпам развития ДЭ делят на быстро и медленно прогрессирующие. На течение заболевания наибольшее влияние оказывают гипогликемические эпизоды (в результате неадекватной коррекции гипергликемии). По данным литературы, «в чистом виде» ДЭ встречается лишь у больных СД типа 1 (в 80,7% случаев), поскольку ее развитие обусловлено преимущественно неэффективным метаболическим контролем. Смешанная энцефалопатия диагностируется у 82,7% больных СД типа 2 в связи с преобладающим патогенетическим влиянием дисгемических факторов (гиперлипидемия и артериальная гипертония – АГ)9. М.Р. Чуйко и соавт. в 2010 г. показали, что клинические проявления КН достоверно чаще наблюдались у пациентов с частыми гипогликемическими состояниями и дебютировали в возрасте 26–35 лет12. В настоящее время отмечено, что у пациентов с СД риск развития деменции повышается в среднем в 1,6 раза; сосудистой деменции — в 2—2,6 раза, болезни Альцгеймера — примерно в 1,5 раза независимо от возраста начала СД13, 14.

Алкогольная энцефалопатия диагностируется у 10–30% пациентов с клиническими признаками КН15. Алкоголь и его метаболит ацетальдегид обладают нейротоксическим действием, поражая нервные клетки16. Алкогольное поражение мозга может проявляться от умеренно выраженного когнитивного дефицита, который отмечается у большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, до алкогольной энцефалопатии и деменции17. Лобные доли в наибольшей степени теряют в массе. Исследования мозга алкоголиков обнаружили уменьшение на 22% числа нейронов в верхней фронтальной области коры по сравнению со здоровыми лицами18. К повреждающему действию алкоголя также чувствительны холинергические ядра переднего мозга, которые вовлечены во многие важные физиологические функции. Атрофия и гибель нейронов обнаружены в мамиллярных телах гипоталамуса и среднефронтальной области таламуса19. Также показано, что число серотонинергических нейронов в ядрах шва у алкоголиков на 50% меньше по сравнению с лицами, не злоупотребляющими алкоголем20. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к повреждению гиппокампа21. Основные факторы, играющие роль в формировании алкогольной энцефалопатии, такие как собственно нейротоксические эффекты алкоголя и его метаболита ацетальдегида, дефицит витамина В1, печеночная недостаточность вследствие алкогольного цирроза печени, взаимодействуя между собой, реализуют свои нейротоксические эффекты через общие патогенетические механизмы: повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность), оксидативный стресс как следствие усиления образования свободных радикалов и оксида азота, активация механизмов апоптоза15, 22, 23,  24. Алкогольная энцефалопатия развивается на II–III стадии алкоголизма. Выделяют острую (энцефалопатия Гайе–Вернике) и хроническую (корсаковский психоз) формы алкогольной энцефалопатии. При этом степень выраженности нарушений памяти коррелирует со степенью повреждения нейронов головного мозга25. При алкогольной деменции по данным нейровизуализации выявляется диффузная церебральная атрофия, несколько более выраженная в передних отделах головного мозга, однако эта особенность не является специфичной для данного состояния. Диффузная церебральная атрофия отмечается у 50-70% больных хроническим алкоголизмом, а у трети больных эта атрофия преимущественно затрагивает лобные доли26. Важно заметить, что прекращение злоупотребления алкоголем и проведение адекватной терапии нередко приводит к восстановлению КН и уменьшению выраженности расширения корковых борозд и боковых желудочков27.

При энцефалопатиях дисметаболической и дефицитарной этиологии также могут развиваться КН28, 29, 30. Наряду с СД и алкоголизмом, причинами дисметаболических и дефицитарных энцефалопатий с КН в клинической картине служат такие соматические и эндокринные заболевания и экзогенные интоксикации, как печеночная недостаточность, почечная недостаточность, дефицит витаминов группы В (тиамин, пиридоксин (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12), витамина Е и фолиевой кислоты, гипергомоцистеинемия27.

При хронической болезни почек (ХБП) нередко развивается хроническая сосудисто-мозговая недостаточность31, которая сопровождается развитием КН. Их выраженность варьирует от минимальной дисфункции до степени деменции. Частота и степень выраженности КН возрастают по мере прогрессирования ХБП независимо от демографических показателей и сопутствующих заболеваний32, 33. В ряде исследований32, 34 показано увеличение частоты и выраженности КН по мере прогрессирования ХБП. Кроме того, КН у пациентов с ХБП развиваются раньше и выражены значительнее, чем в общей популяции, что сопровождается заметным увеличением инвалидизации и смертности этих пациентов 35, 36, 37. В исследовании S.L. Seliger и соавт.36 было продемонстрировано повышение риска развития деменции у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести на 37% в сравнении с лицами того же возраста, но без почечной недостаточности. Выявленная связь сывороточного уровня креатинина, характеризующего фильтрационную функцию почек, с КН также свидетельствует в пользу влияния ХБП на познавательные функции, что согласуется с данными литературы38.

Повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови приводит к увеличению риска развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера, что может свидетельствовать о наличии общих патогенетических механизмов развития этих заболеваний39. В частности, о связи гипергомоцистеинемии (ГГЦ) и болезни Альцгеймера свидетельствуют результаты Фремингемского исследования40. Было показано, что с повышением уровня ГЦ в сыворотке крови у клинически здоровых пожилых людей связан более низкий показатель по краткой шкале оценки психического статуса (шкала MMSE) и нарушения исполнительных функций41, а также скорость психомоторных реакций, мнестические расстройства и снижение способности к усвоению нового материала 42, 43. В основе развития КН при ГГЦ лежит несколько механизмов: церебральная микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, увеличение нейротоксичности бета-амилоида и апоптоз41, 44. Важно подчеркнуть, что для возникновения КН у лиц пожилого возраста, связанных с ГГЦ, требуется довольно продолжительный период времени, что открывает определенные возможности для превентивной терапии. В большинстве случаев для устранения ГГЦ достаточно употребления с пищей повышенных доз витамина В12, фолиевой кислоты или бетаина45. В то же время рандомизированные клинические исследования, посвященные возможности замедления когнитивного снижения на фоне уменьшения концентрации в крови ГЦ, продемонстрировали противоречивые результаты: в одних исследованиях не показана эффективность такого рода терапии46, тогда как в других отмечен существенный положительный эффект применения цианокобаламина в комбинации с фолиевой кислотой47. ГГЦ также является независимым фактором риска развития повторных инсультов, очаговых и диффузных изменений белого вещества головного мозга. Кроме того, у лиц с высоким уровнем ГЦ в сыворотке крови более значительна церебральная атрофия и атрофия гиппокампа41. Показано, что повышение концентрации ГЦ ассоциировано с более быстрым прогрессированием стенозирующего поражения крупных артерий и увеличением размеров атеросклеротической бляшки48.

Терапия КН, чтобы быть эффективной, должна быть этиопатогенетической и включать коррекцию имеющихся дисметаболических и дефицитарных нарушений49, 50, сосудистых факторов риска (стабилизация артериальной гипертензии, атеросклероза церебральных артерий и других сердечно-сосудистых заболеваний51, применение антиоксидантов, вазоактивных51, метаболических средств и препаратов52, 53, влияющих на нейротрансмиттерные системы (ингибиторы ацетилхолинэстеразы, блокаторы NMDA-рецепторов к глютамату54, агонисты дофаминовых рецепторов). Однако до настоящего времени не проведено строгих рандомизированных исследований, позволяющих оценить эффективность указанных классов лекарственных средств при додементных когнитивных расстройствах.

На сегодняшний день ноотропы - это единственная группа фармакологических средств с направленным нейрометаболическим действием. В его основе лежат два принципиальных эффекта — влияние на интеллектуально-мнестические функции и нейропротекция за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического, нейромедиаторного) нейротропного действия. Основные механизмы действия ноотропов55 включают влияние:

  1. На процессы синтеза белковых структур в мозге, т.е. стимуляция образования белков, служащих материальной основой функционирования нейронов и ЦНС в целом;
  2. На энергетические процессы в мозге, т.е. улучшение под их влиянием процессов энергообеспечения, тканевого дыхания, накопления макроэргических соединений;
  3. На нейромедиаторные процессы в мозге, т.е. нормализация нарушенного при различных негативных воздействиях баланса нейромедиаторов;
  4. На кровоснабжение мозга путем реализации защитного воздействия на сосудистую стенку (улучшение метаболизма в клетках эндотелия), торможения реакции тромбообразования, нормализации вязкости крови и т.д.

Сегодня гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), наряду с ацетилхолином, рассматривается как один из важнейших нейромедиаторов памяти, особенно долгосрочной56. Кроме того, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, способствуя его повышению либо понижению в зависимости от объема кровотока57. В итоге ГАМК является ведущим нейромедиатором, обеспечивающим адаптационные возможности ЦНС. Одним из препаратов в лечении КН является пикамилон - ноотропный и вазоактивный препарат широкого спектра действия. Синтезированный в 1969 г. Всесоюзным научно-исследовательским витаминным институтом и изученный в НИИ фармакологии РАМН, препарат был внедрен в медицинскую практику в 1986 г., и к настоящему времени накоплен достаточно большой опыт его клинического применения. По химической структуре пикамилон является сочетанием молекулы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) — тормозного медиатора центральной нервной системы и никотиновой кислоты, обладающей сосудорасширяющим эффектом. Пикамилон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, в отличие от ГАМК легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Биодоступность препарата составляет от 50 до 88%. В организме распределяется в головном мозге, почках, мышцах и жировой ткани. Не метаболизируется. Выводится в неизмененном виде с мочой58. В результате обширных клинических испытаний пикамилон был оценен как эффективное средство метаболической терапии, удачно сочетающее выраженные вазоактивные свойства, ноотропное действие и транквилизирующий эффект. В этом и состоит уникальность пикамилона, выгодно отличающая его от известных вазоактивных и ноотропных препаратов и позволяющая назначать его при широком круге заболеваний.

Увеличение мозгового кровотока под влиянием пикамилона обусловлено понижением тонуса сосудов мозга в системе каротидных и позвоночных артерий, пиальных артериол, увеличением объемной скорости мозгового кровотока, выраженным центральным депримирующим воздействием на рефлекторные сократительные реакции мозговых сосудов и соматосимпатические рефлексы, благодаря чему является патогенетически обоснованным применение пикамилона при начальных проявлениях недостаточности кровоснабжения головного мозга. Препарат оказывает положительное действие, вызывая уменьшение головных болей, вегетососудистых нарушений, мнестических расстройств, оказывая тонизирующее действие. Наряду с улучшением субъективного состояния, у больных значительно улучшаются показатели эхопульсографии в виде уменьшения мозгового сосудистого сопротивления, нормализации венозного оттока крови59, 60. При нейропсихологическом обследовании подтверждается улучшение состояния больных: повышается трудоспособность, улучшается внимание и память. Кроме того, пикамилон снижает агрегационную способность тромбоцитов, обладает противосвертывающим, а также антиатеросклеротическим действием, оказывает положительное влияние на кровоснабжение сердца58, 61. Благодаря сочетанию в спектре фармакодинамики пикамилона нейрометаболической активности с выраженным вазотропным эффектом, транквилизирующим, антиагрегантным и гипохолестеринемическим действием, патогенетически обосновано применение препарата при различных заболеваниях с вовлечением ЦНС. Препарат производится во взрослой и детской дозировке: 0,05 г и 0,02 г соответственно. Суточная терапевтическая доза составляет 0,06–0,15 г.

В заключение следует отметить, что лечение пациентов с КН должно быть индивидуальным с учетом патогенетических факторов нарушений когнитивных функций, которые определяются при клиническом и инструментальном исследовании в каждом конкретном случае. Также следует отметить, что применение ноотропных и нейропротекторных средств с комплексным, мультимодальным механизмом действия и разносторонними клиническими эффектами позволяет обеспечить направленную коррекцию различных клинических неврологических синдромов в рамках приобретенных энцефалопатий.

Литература

1Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997. 

Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е.В.Шмидта. М.: Медицина, 1975. 

Яхно Н.Н.,Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М., 2000.

Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. Consilium medicum. 2007. № 8. C. 72-79.

Темникова Е. А. Использование препарата Омарон в практике врача терапевта при работе с пациентами старческого возраста // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, 1345–1356.

Дадашева М. Н., Подрезова Л. А., Шучалин О. Г. и др. Алгоритм терапии дисциркуляторной энцефалопатии у больных с артериальной гипертензией в общей врачебной практике // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1320–1324.

Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош, 2006, 192 с.

Панькив В.И. Эффективность тиоцетама в лечении больных сахарным диабетом с диабетической энцефалопатией. Международный неврологический журнал. 2007;4(14).

Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. 440 с.

10 Perantie D.C., Koller J.M., Weaver P.M., Lugar H.M., Black K.J., White N.H. et al. Prospectively determined impact of type 1 diabetes on brain volume during development. Diabetes. 2011; 60 (11): 3006–14.

11 Brands A.M., Biessels G.J., Kappelle L.J., de Haan E.H., de Valk H.W., Algra A. et al. Cognitive functioning and brain MRI in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: a comparative study. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2007; 23 (5):343–50.

12 Чуйко М.Р., Бодыхов М.К., Скворцова В. И. Характеристика и особенности течения энцефалопатии при инсулинзависимом сахарном диабете. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 5: 4–8.

13 Ott A, Stolk RP, Hofman A, van Harskamp F, Grobbee DE, Breteler MM. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study. Diabetologia. 1996;39(11):1392-7.

14 Yoshitake Т., Kiyohara Y, Kato I., et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study.     Neurology. 1995;45(6):1161-8.

15 Schlapfer T.E. // The Umsch. – 2000. – V. 57, N 4. – P. 191–195.

16 Зиматкин С.М., Пронько С.П., Бубен А.Л., Лиопо А.В. // М-лы междунар. симпоз. «Современные аспекты изучения алкогольной и наркотической зависимости». –Гродно, 2004. – С. 48–53.

17 Fadda F., Rossetti Z.L. // Prog. Neurobiol. – 1998. – V. 56, N 4. – P. 385–431.

18 Harper C.G., Kril J.J., Daly J. / W.A. Hunt, S.J. Nixon (eds.) Alcohol-Induced Brain Damage. NIIAAA Research Monograph No 22. – 1993. – P. 39–70.

19 Harper C. G. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 1998. – V. 57, N 2. – P. 101–110.

20 Halliday G., Baker K., Harper C. // Metab. Brain Dis. – 1995. – V. 10, N 1. – P. 25–308.

21 Franke H., Kittner H., Berger P. et al. // Alcohol. – 1997. – V. 14, N 5. – P. 445–454.

22 Chandler L.J., Sumners C., Crews F.T. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1993. – V. 17, N 1. – P. 54–60.

23 Montoliu C., Valles S., Renau-Piqueras J., Guerri C. // J. Neurochem. – 1994. – V. 63, N 5. – P. 1855–1862. 

24 Nordman R., Ribiere C., Rouach H. // Free Radical Biol. Med. – 1992. – V. 12, N 3. – P. 219–240.

25 Разводовский Ю.Е. Алкогольное поражение мозга.  Медицинские новости. – 2006. – №1. – С. 13-17.

26 Estruch R., Bono G., Laine P. et al. Brain imaging in alcoholism. Eur. J. Neurol. 1998;5:119-135.

27 Деменции: руководство для врачей / Н.Н.Яхно, В.В.Захаров, А.Б.Локшина, Н.Н.Коберская, Э.А.Мхитарян. – 3-е изд. – М. : МЕДпреcс-информ, 2011. –272 с.

28 Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед, 2003. 150 с.

29 Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике. Неврол. журн. 1997;3(4):4–9.

30 Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. - London: Martin Dunitz, 2001. Wilcock G.K., Bucks R.S., Rockwood К. Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. - Oxford, NY: Oxford University Press, 1999. - P. 251.

31 Clozel M, Kuhn H, Hefti F, Baumgartner HR. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension. 1991;18(2):132–41.

32 Murray AM. Cognitive impairment in the aging dialysis and chronic kidney disease populations: an occult burden. Adv Chronic KidneyDis. 2008;15(2):123–32.

33 Khatri M, Nickolas T, Moon YP, et al. CKD associates with cognitive decline. J Am Soc Nephrol. 2009;20(11):2427–32.

34 Fazekas G, Fazekas F, Schmidt R, et al. Brain MRI findings and cognitive impairment in patients undergoing chronic hemodialysis treatment. J Neurol Sci. 1995;134(1–2):83–8.

35 Kurella M, Chertow GM, Fried LF, et al. Chronic kidney disease and cognitive impairment in the elderly: the health, aging, and body composition study. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2127–33.

36 Seliger SL, Siscovick DS, Stehman-Breen CO, et al. Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults: The Cardiovascular Health Cognition study. J Am Soc Nephrol. 2004;15(7):1904–11.      

37 Slinin Y, Paudel ML, Ishani A, et al. Kidney function and cognitive performance and decline in older men. J Am Geriatr Soc. 2008;56(11):2082–8.

38 Elias MF, Elias PK, Seliger SL, et al. Chronic kidney disease, creatinine and cognitive functioning. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(8):2446–52.

39 Leblhuber F., Walli J., Artner-Dworzak E. et al. Hyperhomocysteinemia in dementia. J Neural Transm 2000;107(12):1469–74.

40 Seshadri S., Beiser A., Selhub J. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2002;346(7):476–83.

41 Garcia A, Zanibbi K. Homocysteine and cognitive function in elderly people. CMAJ. 2004;171(8):897–904.

42 Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, et al.; Rotterdam Scan Study. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2002;59(9):1375–80.

43 Schafer J.H., Glass T.A., Bolla K.I. et al. Homocysteine and cognitive function in a population-based study of older adults. J Am Geriatr Soc 2005;53(3):381–8.

44 Зорилова И.В., Суслина З.А., Иллариошкин С.Н., Кистенев Б.А. Наследственно обусловленная гипергомоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста. Неврологический журнал 2005;10(2):14–7.

45 Loscalzo J. Homocysteine and dementias. N Engl J Med 2002;346(7):466–8.

46 McMahon J.A., Green T.J., Skeaff C.M. et al. A controlled trial of homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006;354(26):2764–72.

47 Walker J.G., Batterham P.J., Mackinnon A.J. et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community dwelling older adults with depressive symptoms – the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2012;95(1):194–203

48 Sen S., Reddy P.L., Grewal R.P. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with aortic atheroma progression in stroke/TIA patients. Front Neurol 2010;1:1310.

49 Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. 2-е изд., переработанное и дополненное. М., 2007. C. 360.

50 Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. C. 85.

51 Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М., 2010. C. 256.

52 Andrieux S, Amouyal K, Renish W, et al. The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years. Res and pract Alzheimer’s disease 2001;5:57–68.

53 Преображенская И.С. Ноотропные препараты в гериатрической практике. РМЖ 2004;5(12):256–61.

54 Knopman DS. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Curr Neurol Nerosci Rep 2006;6(5): 365–71.

55 Бурчинский С.Г. Возможности дальнейшей оптимизации фармакотерапии и фармакопрофилактики когнитивных расстройств. «Новости медицины и фармации», 2014;20(522): 3-6.

56 Evans T.L. Cognitive enhancers: new sight on the old problem // Ann. Rev. Pharmacol. Pharmacother. — 2012. — V. 5. — P. 34-50.

57 Denderfield A.P., Lewis K., Ho T.Y. GABA-mediated vasoconstriction and vasodilatation in physiological and pathological conditions // Neurotransmitters and Neuropeptides in Regulation of Cardiovascular System. — Los Angeles: UCP Press, 2009. — P. 189-213.

58 Пикамилон — метаболический цереброваскулятор и ноотроп. Применение в лечебной практике.— Москва, 2002.— 48 с.

59 Зинченко В. А. Пикамилон — новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения // Тез. Всес. конф. г.Уфа. ВНИИСЭНТИ.— М., 1989.— С. 165–169.

60 Мирзоян Р. С., Середенин С. Б., Ганьшина Т. С. и др. // Экспер. клин. фармакол.— 1998.— Т. 61, № 2.— С. 28–31.

61 Робакидзе Т. Н., Ковалевский С. Л. Терапевтические возможности пикамилона в лечении нервно-психических расстройств // Украинский вестник неврологии — Т. 10, вып. 2 (31).— 2002.

 

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Партнеры

Яндекс.Метрика