– Когда был создан Институт трансляционной медицины и для достижения каких целей? Чем он занимается и какие задачи решает?

– Институт создан в 2022 году, чтобы объединить наши научно-исследовательские лаборатории и повысить эффективность внедрения их инновационных разработок в клиническую практику. Трансляция в данном случае – это перенос достижений науки в практику. Задача института – катализировать, ускорять перевод новых разработок, инновационных подходов из научно-исследовательской лаборатории в клиническую практику центра, а затем и распространять эту практику на другие учреждения здравоохранения, региональные и федеральные медорганизации.

В состав Института трансляционной медицины входят 11 лабораторий: клеточных технологий, митохондриальной медицины, механизмов адаптации, биоинформатики, регенеративной медицины, редактирования генома, цитологии, молекулярной патофизиологии, протеомики, прикладной транскриптомики, биофотоники. Спектр задач, которые они решают, накрывает, по сути, все омиксные технологии. Если кратко, то в них разрабатываются разнообразные диагностические и прогностические тест-системы (для оценки преэклампсии, врастания плаценты, ГСД в первом триместре беременности, прогностическая значимость уровня экспрессии малых некодирующих РНК в плазме крови новорожденных при различных патологиях беременности и многое другое), оцениваются эффективность и безопасность различных методов терапевтического и хирургического лечения.

– Институт создан недавно, можно ли говорить об успехах, которых уже добились его сотрудники?

– С целью внедрения инноваций в этом году было создано дочернее предприятие центра, малое инновационное предприятие (МИП). Передача ему созданной центром интеллектуальной собственности (путем лицензирования) позволяет запустить продукт в серию, провести регистрацию и начать продажи. В этом году по такой схеме мы получили регистрационное удостоверение на новую тест-систему. Если не вдаваться в подробности, это тест на определение бактериального загрязнения в биомедицинских клеточных продуктах (БМКП), которые, кстати, также активно разрабатывает наш центр. Мы – одни из немногих в стране, кто в рамках законодательства о БМКП применяет клеточные технологии для лечения пациентов. При этом один из важнейших аспектов безопасности – это оценка бактериального загрязнения клеточного препарата. Наш тест устанавливает это.

Меньше чем за год была проведена реальная проверка работоспособности «экосистемы»: разработка в ФГБУ – производство в МИП — клиническая практика, в которой созданная за счет государственного финансирования научная разработка передается дочернему предприятию, а оно регистрирует продукт, внедряет в серийное производство и выводит на рынок.

– Кто будет основным потребителем новой тест-системы?

– Организации, применяющие БМКП в клинической практике. Сейчас в России работает федеральная программа по разработке и внедрению БМКП, курируемая зампредом правительства Татьяной Голиковой. В рамках этой программы Центр Кулакова разрабатывает ряд инновационных клеточных продуктов. В ближайшей перспективе число медорганизаций, применяющих БМКП для лечения пациентов на постоянной основе, будет расти. Как раз для них предназначена наша тест-система – хоть и нишевый, но важный продукт, без которого внедрение клеточных технологий в стране будет затруднено.

– Можно ли сказать, что достижения российских ученых в области молекулярной биологии, генной инженерии выходят на новый уровень и заметны на фоне достижений мировой науки?

– Последние лет 10 у нас наблюдается положительный тренд в части инвестирования в генетические технологии. В рамках Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019—2027 годы создаются геномные центры и передовые лаборатории. В 2022 году Минздрав создал три научно-образовательных комплекса полного цикла, и в двух из них участвует наш центр. При этом в одном мы – ключевой участник, на базе которого будет построен новый научно-промышленный комплекс по выпуску высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВТЛП) клеточной и генной терапии. Для строительства этого опытно-промышленного предприятия центру открыта федеральная адресная инвестиционная программа.

– В 2020 году была присуждена Нобелевская премия по химии (Д. Дудне и Э. Шарпантье) за создание технологии редактирования генома. Это дало толчок росту интереса к исследованиям, связанным с редактированием генома, их расширению. Какое место эти работы занимают в центре? На какой стадии находятся ваши собственные исследования?

– В нашем центре в 2015 году была создана первая в России лаборатория редактирования генома. Сейчас таких лабораторий уже много, но на тот момент это даже звучало как-то необычно. То есть мы начали редактировать геном параллельно с китайским исследователем Хэ Дзянкуем. Причем сразу сделали акцент на редактирование генома первой клетки человека – зиготы. Это разрешенная технология (редактировать эмбрион можно, нельзя лишь переносить отредактированный эмбрион женщине и запускать беременность). Летом 2018 года мы опубликовали статью, где описывали редактирование гена устойчивости к ВИЧ, о практическом применении которого спустя несколько месяцев сообщил китайский коллега.

Хотя разработанный нами геномный редактор способен сделать ребенка устойчивым к ВИЧ, мы не применяли его на практике, поскольку такое вмешательство актуально только в случае, когда ВИЧ-положительная женщина не отвечает на антиретровирусную терапию и при этом хочет реализовать репродуктивную функцию. А такая пациентка встречается примерно 1 на 50 тыс. ВИЧ-инфицированных, крайне редко, и мы до сих пор с таким случаем не сталкивались.

За последние три года нами разработан эффективный и безопасный редактор для исправления наследственной тугоухости (мутация гена GJB2), что может быть актуально для семей, где оба будущих родителя генетически глухие. К сожалению, в этом случае все их дети будут также генетически глухими, что можно исправить, лишь «починив» ген у будущего ребенка при помощи геномного редактирования.

– Разрешено ли сегодня законодательством редактирование генома эмбриона?

– Да, редактирование генома эмбриона не запрещено до старта беременности. Например, мы проводим исправление патогенных мутаций в самой первой клетке будущего организма – зиготе и вне организма женщины инкубируем эмбрион в чашке Петри 5—6 дней, до стадии бластоцисты. Затем мы можем эмбрион исследовать или заморозить, но переносить в матку его нельзя. Чтобы запустить беременность отредактированным эмбрионом, необходимо получить разрешение регулятора, а для этого нужно подать соответствующее регистрационное досье на персонализированный геномный редактор под конкретную пару будущих родителей. В случае доказательства эффективности, безопасности и этической оправданности применения такой инновационной технологии можно предполагать, что регулятор выдаст разрешение. Эта процедура существенно отличается от регистрации фармацевтического лекарственного средства. Геномный редактор – это всегда персонализированный подход.

– Насколько вы уверены в безопасности своего метода, в том числе в отдаленной перспективе?

– В безопасности мы уверены, за эти годы у нас проведено много различных проверок. Два года мы исследовали механизм редактирования, различные нецелевые эффекты редактора на геном зиготы. Никаких побочных эффектов выше естественного мутационного фона не выявлено.

– Какие перспективы открываются для применения технологий редактирования генома в клинической практике?

– Есть две области применения геномных редакторов. Первая – это наследуемое редактирование, о котором я рассказывал выше. Помимо тугоухости, эти технологии могут найти место при наследственной фенилкетонурии, возможно, при галактоземии. Но семей, где у обоих супругов ФКУ или галактоземия, крайне мало, если такие вообще существуют. А вот семенных пар с тугоухостью, наоборот, аномально много, поскольку люди тянутся друг к другу, образуя семьи преимущественно внутри своего круга общения.

Вторая область – это соматическое геномное редактирование. Здесь речь идет о лечении наследственных заболеваний не у будущих (как в примере с семейной глухотой), а у живущих людей. На данный момент в мире уже зарегистрировано несколько препаратов на основе геномного редактирования CRISPR/Cas для лечения наследственных заболеваний (в основном – заболеваний глаз). Отметим: если у ребенка обнаруживается мутация какого-то гена, эта проблема может решаться либо путем доставки в клетки его организма здорового гена (генная терапия), либо путем исправления гена с поломкой (геномное редактирование).

Примером доставки гена в клинической практике может служить лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) генотерапевтическим препаратом Онасемноген абепарвовек. Именно доставка гена разумна для большинства рецессивных наследственных заболеваний. Геномное же редактирование CRISPR/Cas адекватно либо когда ген очень длинный, либо для доминантных заболеваний, когда доставка гена не решает проблему.

– Эти методы эффективны только у детей или применимы и у взрослых с генетическими заболеваниями?

– И у детей, и у взрослых. На самом деле ключевым является не возраст пациента, а момент начала клинических проявлений заболевания. В идеальном случае генотерапия должна применяться до обращения генетической программы к поломанному гену, чтобы на момент этого обращения здоровый ген уже присутствовал в клетке.

– Какие достижения генетики вы считаете наиболее ценными для практической медицины сегодня? В каких еще областях применимы полученные вами результаты?

– Пожалуй, одним из наиболее важных изобретений последних 10—15 лет стало изобретение и широкое распространение принципиально новых методов определения последовательности ДНК – так называемого высокопроизводительного секвенирования (NGS). Например, в нашем центре за счет финансирования Минздрава реализуется проект «ЭКЗАМЕН» (экзомный клинически значимый анализ мутаций единичных нуклеотидов), в рамках которого всем новорожденным (чьи родители подписали информированное согласие) проводится скрининг всех генов на наследственные заболевания. Это больше 7000 новорожденных в год! Еще 10 лет назад даже представить такое было невозможно.

Высокопроизводительное секвенирование – это обширный спектр диагностических подходов, крайне важных для нашей области, для репродуктологии, акушерства и гинекологии. А еще для онкологии – молекулярное профилирование опухоли, жидкостная биопсия и пр.

Большие перспективы у NGS раскрываются и в других областях. К примеру, в сельском хозяйстве или в производстве продуктов питания – для мониторинга их генетического состава: ГМО/не ГМО можно выявлять с помощью секвенирования. Еще одна сфера практического применения современных технологий NGS — идентификация по ДНК в криминалистике.

Ну и, конечно же, в самых разных научных областях. Современная популяционная и молекулярная генетика, геногеография, изучение всевозможных биоценозов, эволюционные исследования – все это невозможно представить без высокопроизводительного секвенирования.