Итоги 15-й Международной конференции по раку молочной железы (Сан-Галлен, 2017). Эскалация и деэскалация лечения

17.07.2017
957
В.Ф. Семиглазов
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

В марте 2017 года в Вене (Австрия) была проведена 15-я St. Gallen международная согласительная конференция по вопросам лечения рака молочной железы. Данная мультидисциплинарная конференция проходит с участием представителей 160 стран и каждого континента. Главная ее особенность - Панель экспертов, в которой 52 участника обсуждают конкретные области лечения, уделяя особое внимание спорным вопросам в лечении раннего рака молочной железы. Цель данного консенсуса состоит в том, чтобы сформулировать основные вопросы в области лечения и дать практические рекомендации врачам всего мира по лечению и наблюдению за больными ранним раком молочной железы. Важно отметить, что не все страны имеют равный доступ к тем или иным лечебным и диагностическим ресурсам. В свете этого Панель пытается рассмотреть рациональное использование менее дорогостоящих альтернативных вариантов лечения.

Хирургическое лечение первично-операбельных форм рака молочной железы

Панель экспертов поддержала возможность органосохраняющего лечения как для мультифокальных, так и для мультицентричных форм заболевания, при условии достижения чистых хирургических краев, проведения последующей лучевой терапии. Панель рекомендовала «отсутствие красителя на опухоли в качестве стандарта для хирургических краев при инвазивном раке молочной железы независимо от биологии опухоли или ее подтипа.

Мета-анализ одноцентровых исследований продемонстрировал очень низкий риск местно-регионарного рецидива после мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса. Основываясь на этих наблюдениях, Панель одобрила мастэктомию с сохранением сосково-ареолярного комплекса в качестве доступного варианта хирургического лечения. Кроме того, была одобрена мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса в качестве варианта хирургического лечения у больных с носительством мутаций BRCA1/2 при условии отсутствия данных за опухолевый процесс при  исследовании  ретроареолярной зоны.

Хирургия молочной железы после неоадъювантной терапии

Неоадъювантная терапия имеет две основные цели. Она обеспечивает эффективное системное лечение (что эквивалентно адъювантной терапии) для предотвращения рецидива заболевания и обеспечивает деэскалацию, т.е. уменьшение объема хирургического лечения для больных с более крупными опухолями и/или поражением подмышечных лимфатических узлов. Панель сформулировала вопрос: «Нужно ли после неоадъювантной терапии удалять всю область первичной опухоли или достаточно удалить только зону остаточной опухоли?»  Эксперты одобрили удаление только объема остаточной опухоли и отсутствие необходимости в удалении всей зоны первичной опухоли.

В целом Панель одобрила «отсутствие красителя на опухоли» в качестве стандарта «чистых» хирургических краев после неоадъювантной терапии. Тем не менее при мультифокальной остаточной опухоли и/или при «рассеянной» остаточной опухоли многие эксперты высказались в пользу более «широких» краев резекции.

Хирургия подмышечной зоны после неоадъювантной терапии

Панель обсудила объем хирургического вмешательства на подмышечной зоне после неоадъювантной химиотерапии. Эксперты одобрили выполнение биопсии сигнального лимфоузла у больных с изначально клинически негативными подмышечными лимфоузлами, получивших неоадъювантное лечение.

Лучевая терапия после хирургического лечения

Из-за высокого уровня доказательств безопасности и долгосрочной эффективности Панель полагает, что гипофракционированная лучевая терапия является подходящим стандартом для большинства больных, особенно в группе старше 50 лет, что дает возможность для деэскалации лечения [Whelan TJ и соавт., 2010]. Панель также признала парциальное облучение молочной железы как вариант лечения больных, отвечающих критериям низкого риска, согласно рекомендациям ASTRO / ESTRO (p T1N0, ER+, G1, HER2-). Для больных  промежуточного или высокого риска Панель рекомендует облучение всей молочной железы. Панель полагает, что boost - терапию на ложе опухоли можно не проводить пациентам 60 лет и старше с низкой степенью злокачественности и/или с благоприятными биологическими характеристиками опухоли, которым планируется  в дальнейшем назначение адъювантной эндокринотерапии [Bartelink H и соавт., 2015; Vrieling C и соавт., 2017].

Панель рекомендует проведение лучевой терапии после мастэктомии у всех пациентов с 4-мя или более метастатическими лимфоузлами и/или опухолями категории рТ3. Для больных категории pТ1/pT2 pN1 Панель рекомендует проведение лучевой терапии после мастэктомии при наличии неблагоприятных клинических факторов, указанных выше.

Биология опухоли, подтипы и геномные сигнатуры

Консенсус St. Gallen в течение многих лет разрабатывал рекомендации по лечению, основываясь на клинических и биологических подтипах рака молочной железы. Выделяют четыре подтипа рака молочной железы (таблица 1), которые нуждаются в различных подходах к лечению: трижды негативный, для которого химиотерапия является эффективной и единственным доступным методом лечения, HER2-позитивный безотносительно наличия или отсутствия экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), для которого показана анти-HER2 терапия и химиотерапия и два подтипа гормонозависимого (люминального) рака молочной железы, основным методом лечения которых является эндокринотерапия. Большинство больных гормонозависимым РМЖ не нуждаются в проведении химиотерапии. Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) определяется иммуногистохимическим методом (ИГХ); экспрессия рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) определяется также иммуногистохимически  и / или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Кроме того, степень злокачественности опухоли и уровень пролиферации являются факторами, в ряде случаев определяющими назначение химиотерапии при ER-положительных опухолях.

Таблица 1. Определение подтипов РМЖ

Молекулярный подтип согласно клинико-патоморфологическим особенностям и геномному маркеру

Определение

Дуктальный трижды негативный

Негативные ER, PgR, HER2

Базально-подобный РМЖ

Геномная оценка

Гормон-рецептор негативный (ER-/PgR-) и HER2-позитивный

Указания ASCO/CAP

Гормон-рецептор позитивный (ER+/PgR+) и HER2-позитивный

ASCO/CAP указания, ER и/или PgR-позитивные -1% и > *1

HER2 обогащенный (enriched) подтип

Геномная оценка

Люминально-подобный подтип А: высокие ER, высокие PgR, низкий пролиферативный индекс**2, низкая степень злокачественности

Панель экспертов согласилась в том, что нет необходимости в геномном тестировании в случаях низкого клинико-патоморфологического риска (pT1a, pT1b, G1, высокий ER, N0)

ER+ и/или PgR+ и HER2--

Неклассифицируемый люминальный РМЖ: низкие промежуточные значения ER/PgR, промежуточная степень злокачественности, «серая зона» пролиферативного индекса (Ki67)

Панель экспертов согласилась в том, что геномные классификаторы являются ценными в уточнении прогноза таких пациентов без метастатических лимфоузлов (pN0),

но нет однозначной поддержки их использования в прогнозировании N-позитивных (pN+) случаев РМЖ

Люминально-подобный подтип В: низкие ER, низкие PgR, высокий пролиферативный индекс (Ki67)**2 , высокая степень злокачественности(G)

Мультигенная сигнатура «высокий риск»

Выделение «люминальных А» или «люминальных B» опухолей основывается на рутинных морфологических характеристиках. Люминальные А опухоли чаще характеризуются низкой степенью злокачественности, выраженной экспрессией рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона  (PR), отсутствием экспрессии HER2 и имеют низкий уровень пролиферативной активности. Люминальные B опухоли являются ER-положительными, но при этом могут отмечаться различные уровни экспрессии ER/PR, имеют более высокую степень злокачественности и пролиферации. Панель признала, что данные классификации, основанные на рутинных патоморфологических характеристиках опухоли, клинически полезны и могут использоваться для выбора адъювантного лечения. В частности, Панель согласилась с тем, что для разделения люминальных А и люминальных B опухолей можно использовать либо степень гистологической злокачественности, либо уровень Ki-67 (таблица 1).

Панель указала на отсутствие клинической значимости методики оценок генной экспрессии при опухолях низкого клинического риска (таких как pT1a / b, 1-я степень дифференцировки (G1), выраженная экспрессия ER, N0] , поскольку в данных случаях химиотерапия не будет рекомендована ни при каких обстоятельствах. Но Панель согласилась с тем, что ряд сигнатур генной экспрессии являются прогностическими маркерами при назначении адъювантной эндокринотерапии больным раком молочной железы категории N0, включая 21-генную шкалу рецидива, 70-генную сигнатуру, шкалу PAM 50 ROR Score ®, шкалу EpClin ®  и Breast Cancer Index ®. Панель одобрила использование данных сигнатур для определения показаний к адъювантной химиотерапии при опухолях категории N0, поскольку все они способны выявлять опухоли низкого риска с благоприятным прогнозом, при которых химиотерапия не будет полезной [Sparano JA и соавт., 2015; Gluz O и соавт., 2016; Cardoso F и соавт., 2016; Gnant M и соавт., 2014; Filipits M и соавт., 2011].

Нет необходимости в проведении геномных тестов у пациентов, которые не являются кандидатами для  адъювантной химиотерапии из-за сопутствующих заболеваний или низкой  стадии/риска, а также у больных, которые «явно» нуждаются в адъювантной химиотерапии (рак молочной железы III стадии, трижды негативный и HER-2 экспрессирующий рак молочной железы). Геномные тесты могут быть наиболее полезными у больных, находящихся между данными двумя категориями пациентов, а именно пациенты с размером опухоли от 1 до 3 см, без метастазов в лимфоузлах или с поражением 2-3 лимфоузлов и с промежуточными показателями пролиферации. Мультигенный анализ не должен быть единственным фактором, рассматриваемым при принятии решения о назначении химиотерапии или отказе от нее. Данные выводы сформулированы для  рекомендаций практикующим врачам, а не для отказа в лечении больным с другими клиническими проявлениями, у которых прогноз, составленный на основе геномного анализа, может дать информацию о необходимости назначения адъювантной химиотерапии.

Адъювантная эндокринотерапия у пременопаузальных женщин

Тамоксифен  является стандартом адъювантной эндокринотерапии у больных в пременопаузе. Панель рассмотрела данные недавних исследований по  адъювантному подавлению функции яичников, которые показали, что подавление функции яичников может снизить риск рецидива рака молочной железы у больных группы высокого риска [Francis PA и соавт., 2015]. Панель определила следующие факторы в пользу назначения овариальной супрессии: возраст  35 лет и моложе  и/или поражение 4-х или более лимфатических узлов и/или пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии.  В целом на основании опубликованных работ больным группы высокого риска в качестве дополнения к химиотерапии  может быть предложено подавление овариальной функции. Панель полагает, что овариальная супрессия может быть назначена либо в комбинации с тамоксифеном, либо с ингибиторами ароматазы (таблица 3) [Pagani O и соавт., 2014; Gnant M и соавт.,2014]. Химиотерапия может вызвать временную или постоянную менопаузу у молодых женщин. Панель призывает к осторожности при интерпретации лабораторных анализов гипофизарно-овариальной функции, таких как уровни эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или лютеинизирующего гормона (ЛГ) у больных, получавших химиотерапию, и рекомендовала использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для подавления функции яичников в случаях спорной оценки менопаузального статуса, особенно при применении ингибиторов ароматазы.

Адъювантная эндокринотерапия у постменопаузальных женщин

Литературные данные поддерживают применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении постменопаузальных женщин. Крупные рандомизированные исследования показали, что первичная терапия ингибиторами ароматазы может снизить риск рецидива и улучшить выживаемость по сравнению с приемом одного тамоксифена. Панель отметила, что тамоксифен, назначаемый в одиночку, по-прежнему является оптимальным вариантом лечения некоторых пациентов. Немногим более половины экспертов считают, что в ходе адъювантной терапии следует применять ингибиторы ароматазы. Факторами, говорящими в пользу назначения ингибиторов ароматазы, являются:  метастатическое поражение лимфоузлов, высокий уровень Ki67, высокая степень злокачественности, дольковый подтип опухоли и экспрессия HER2. У больных с высоким риском рецидива Панель рекомендует использование ингибиторов ароматазы в качестве начальной терапии. Панель признает важность предпочтений самого больного и переносимости терапии, особенно учитывая выраженные различия между тамоксифеном и ингибиторами ароматазы даже у больных группы высокого риска [EBCTCGб 2015; Metzger Filho O и соавт., 2015].

В течение последнего десятилетия в нескольких исследованиях оценивалась роль продленной адъювантной эндокринотерапии после 5 лет лечения. Изучались следующие варианты терапии: продленная терапия тамоксифеном до 10 лет, продленная терапия ингибиторами ароматазы до 10 лет или пять лет приема тамоксифена, а затем переход на ингибиторы ароматазы. Преимуществами продленной терапии являются снижение риска местно-регионарного рецидива, отдаленного метастазирования и контралатерального рака молочной железы. Панель обсудила вопрос о том, какие больные должны получать более длительную терапию. В целом Панель рекомендует продленную терапию пациентам с умеренным или высоким риском рецидива чаще при раке молочной железы II и III стадии. У больных с I стадией заболевания Панель рекомендует терапию только в течение 5 лет (таблица 4). На основе результатов недавно представленных исследований Панель рекомендует продленную терапию  больным, получавшим тамоксифен в качестве начальной терапии, а также с целью вторичной профилактики [Goss PE и соавт., 2016; Tjan-Heijnen VC и соавт., 2016; Blok EJ и соавт., 2016; Mamounas EP и соавт., 2016]. Панель подчеркнула важность выбора самого больного и переносимость лечения, поскольку продленная терапия связана с длительной менопаузальной симптоматикой и рисками костной патологии и дает лишь умеренное снижение риска рецидива рака молочной железы, особенно у тех, кто получил терапию ингибиторами ароматазы в течение 5 лет.

Панель рекомендует продленную эндокринотерапию до 10 лет пременопаузальным больным с высоким риском рецидива, получавшим тамоксифен в течение 5 лет  [Burstein HJ и соавт., 2014].

Какие больные должны получать адъювантную химиотерапию?

HER2 экспрессирующий рак молочной железы.

Панель рекомендует адъювантную химиотерапию и анти-HER2 терапию при HER2 экспрессирующем РМЖ  pT1b pN0 и более высоких стадий. Панель не рекомендует рутинное назначение адъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии при HER2 позитивном РМЖ стадии pT1a pN0. Панель полагает, что схема паклитаксел+трастузумаб является достаточной для большинства больных 1-й стадией HER2 экспрессирующего РМЖ, но рекомендует анти-HER2-терапию в комбинации с химиотерапией при II и III стадии заболевания.

Панель рекомендует длительность адъювантного применения трастузумаба в течение одного года. У больных, получавших неоадъювантную анти-HER2 терапию двойной блокадой пертузумабом и трастузумабом, Панель рекомендует завершить один год терапии одним трастузумабом, но не рекомендует адъювантное применение пертузумаба. Результаты оценки эффективности адъювантного применения пертузумаба ожидаются в 2017 году.

Панель одобрила использование биоаналогов трастузумаба в адъювантном режиме.

Данные одного рандомизированного исследования показали, что продленная адъювантная терапия нератинибом после завершения приема трастузумаба в течение одного года может снизить частоту рецидивов при HER2 экспрессирующем РМЖ, особенно при гормонозависимых (ER+) HER2 положительных опухолях. Панель не рассматривала специфическую роль нератиниба, поскольку планируется дальнейшее изучение данного агента.

ER- положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.

Решение о назначении химиотерапии при гормонозависимом РМЖ может быть основано либо на основании данных иммуногистохимического исследования и патоморфологических характеристик опухоли, либо на основании данных  геномных сигнатур. Панель определила следующие стандартные патоморфологические факторы  в качестве относительных показаний к адъювантной химиотерапии:  метастатическое поражение лимфоузлов, выраженная лимфососудистая инвазия, высокий уровень Ki-67 и низкая экспрессия гормональных рецепторов (таблица 2). Молодой возраст не был единогласно одобрен в качестве показания к химиотерапии, учитывая возрастающую роль биологии опухоли как определяющего фактора исхода и потенциальную роль подавления функции яичников.

Панель высказалась против адъювантной химиотерапии при  люминальных B опухолях с низкими значениями риска по 21-генной и 70-генной сигнатурам при ограниченном поражении лимфоузлов [Sparano JA и соавт., 2015; Gluz O и соавт., 2016; Cardoso F и соавт., 2016]. В случае промежуточного или высокого значения геномной шкалы Панель  рекомендует химиотерапию при люминальном B подтипе РМЖ и/или при наличии 4-х и более метастатических лимфоузлов. Панель рекомендует стандартные антрациклин- и таксан- содержащие режимы для большинства больных гормонзависимым РМЖ, нуждающимся в химиотерапии.

Таблица 2. Факторы влияющие на показания применения химиотерапии у пациентов с ER-позитивным, HER2-негативным РМЖ

Относительные показания для назначения химиотерапии дополнительно к эндокринотерапии

Область неопределенности для показаний химиотерапии в дополнение к эндокринотерапии

Относительные показания для одной  эндокринотерапии

3-я степень гистологической злокачественности (Grade3). Высокий или промежуточный «геномный риск»

2-я степень гистологической злокачественности (Grade2).

Промежуточный «геномный риск»

1-я степень гистологической  злокачественности (Grade1). Низкий «геномный риск»

Высокая пролиферация (Ki67)

Промежуточная пролиферация (Ki67)

Низкая пролиферация (Ki67)

Низкий уровень ER и PR

Высокий/промежуточный уровень ER и PR

Высокий уровень ER и PR

pN+ (4 и более метастатических лимфоузлов)

pN+ (1-3 метастатических лимфоузлов)

pN0 (отсутствие метастатических лимфоузлов)

Наличие экстенсивной перитуморальной сосудистой инвазии

Отсутствие  экстенсивной перитуморальной сосудистой инвазии

рT > 5 см

рT > 5 см

рT < 2 см

Трижды негативный РМЖ.

Панель рекомендует адъювантную химиотерапию при трижды негативном РМЖ стадии T1b pN0 и выше и  высказалась против рутинного назначения адъювантной химиотерапии при стадии pT1a pN0 (таблица 7). Панель рекомендует антрациклин- и таксан-содержащую химиотерапию для большинства больных, но особенно больным со II и III стадией заболевания. Панель высказалась против рутинного применения платиносодержащей химиотерапии во всех случаях трижды-негативного РМЖ. Панель неоднозначно высказалась в отношении назначения адъювантной платиносодержащей химиотерапии при РМЖ,  ассоциированном  с мутацией BRCA1/2, хотя согласилась, что такие больные должны получать алкилирующие агенты в дополнение к таксанам и антрациклинам. Приемлемые схемы включали дозоуплотненные и дозонеуплотненные антрациклин-, таксан-содержащие режимы химиотерапии, а также  режимы, включающие алкилирующие агенты.

Неоадъювантная терапия и постнеоадъювантная терапия

Панель поддержала использование неоадъювантной терапии при II или III стадии HER2 экспрессирующего или трижды негативного рака молочной железы в качестве предпочтительного варианта начального лечения, особенно когда предполагается, что ответ на лечение может позволить уменьшить объем хирургического лечения или лучевой терапии. При HER2 экспрессирующем  заболевании Панель одобрила двойную анти-HER2 неоадъювантную терапию  пертузумабом и трастузумабом в комбинации с  химиотерапией в качестве общепринятого варианта лечения. При трижды негативном заболевании Панель рекомендовала подходы, аналогичные тем, которые будут использоваться в адъювантной терапии.

Пациенты с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии подвержены большему риску рецидива в сравнении с пациентами, у которых достигнут полный патоморфологический регресс. На сегодня отсутствуют данные о том, что дополнительная терапия помимо «стандартного» лечения  снижает риск рецидива у больных с остаточной опухолью [Toi M и соавт., 2015]. Панель неоднозначно высказалась о роли дополнительной терапии после неоадъювантного лечения.  Нет единого консенсуса относительно того, следует ли  рутинно назначать дополнительную терапию всем больным и какое лечение должно быть предпочтительным в таком случае. В недавнем исследовании, изучавшем эффективность капецитабина у такой категории больных, были получены обнадеживающие результаты, но члены Панели отметили отсутствие опубликованного рукописного варианта работы и некоторой дополнительной подтверждающей информации. Продолжающиеся клинические испытания оценивают роль дополнительных терапевтических возможностей у данной группы больных, включая дополнительную химиотерапию, таргетную терапию, анти-HER2-терапию, ингибиторы PARP и ингибиторы иммунных контрольных точек (checkpoint-ингибиторы).

Адъювантное применение остеомодифицирующих агентов

Основываясь на мета-анализе многочисленных испытаний, Панель поддержала использование бисфосфонатов в адъювантной терапии постменопаузальных больных раком молочной железы [Gnant M и соавт., 2009; EBCTCG, 2015]. Предпочтительные схемы включают золедроновую кислоту каждые 6 месяцев в течение 5 лет или ежедневный пероральный прием клодроната в течение 3 лет. Панель высказалась против такого лечения у больных в пременопаузе с продолжающимся регулярным менструальным циклом. Однако большинство экспертов Панели поддержали такой вариант лечения у пременопаузальных больных, которым проводится подавление функции яичников. Было показано, что деносумаб снижает частоту костных событий у больных раком молочной железы и может снижать частоту рецидивов, но только меньшая часть членов Панели предпочли замену бисфосфонатов на деносумаб с целью улучшения отдаленных результатов [EBCTCG, 2016; Gnant M и соавт., 2015].

Заключение

  1. Благодаря внедрению популяционного маммографического скрининга и выявлению ранних стадий РМЖ наметилась деэскалация как местного (хирургического и лучевого), так и системного лечения.
  2. Эскалация лечения (химио-терапевтического, таргетного) сохраняется при наиболее агрессивных подтипах РМЖ: трижды негативном, HER2 позитивном и некоторых формах люминального В РМЖ (мутация ESR1A ,ингибиторы mTOR, и CDK 4/5).

Комментарии 1

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Алексей
Отличный отчет! Очень важно и нужно!!!
Спасибо автору и редакции!!!!!!

Партнеры

Яндекс.Метрика