Влияние комбинации сибутрамин/метформин на уровень антимюллерова гормона, углеводный и липидный обмены в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с метаболическим синдромом

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) ассоциирован с высоким риском репродуктивных и метаболических нарушений, которые в свою очередь могут являться факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с СПЯ чаще встречаются ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена. Примерно у 50–70% женщин с СПЯ имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Было показано, что инсулин непосредственно стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе в яичниках – CYP 17, 3β-HSD, StAR протеина. Продемонстрированная в ряде исследований способность антимюллерова гормона (АМГ) нарушать ранний рост фолликулов и увеличение его уровней при СПЯ позволяют предполагать участие этого фактора в развитии ановуляции при СПЯ [1]. В ряде исследований было продемонстрировано, что в сыворотке крови уровни АМГ положительно коррелируют с уровнями андрогенов [2–5]. Однако в исследовании Carlsen и соавт., несмотря на прямую корреляцию между уровнями АМГ и андрогенов исходно, супрессия последних посредством назначения дексаметазона в течение 6 месяцев не сопровождалась снижением уровня АМГ [6].

Другим кандидатом на роль фактора, определяющего повышение уровня АМГ при СПЯ, является инсулин. В ряде исследований наблюдалась прямая корреляция между АМГ и нарушением чувствительности к инсулину [7, 8]. В то же время другие исследования не выявили прямой корреляции между концентрациями инсулина и АМГ [2, 4].

Ввиду того что инсулинорезистентность характерна для большинства пациенток с СПЯ, для его терапии были предложены инсулинсенситайзеры – препараты, увеличивающие чувствительность тканей к инсулину, к которым относятся бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон). Положительный эффект метформина при СПЯ основан на смягчении влияния избытка инсулина в яичнике, а также за счет прямого действия на яичник.

Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона за счет непосредственного действия в тека-клетках яичников, также снижает ФСГ-стимулированную активность 3β-HSD, StAR протеина, CYP11A1 в клетках гранулезы крыс и женщин с СПЯ (что сопровождается снижением как базальных, так и ФСГ-стимулированных уровней эстрадиола и прогестерона). Молекулярные механизмы действия метформина непосредственно на яичник остаются невыясненными, однако в последних исследованиях было показано, что метформин увеличивает активность 5’АМФ-активируемой протеинкиназы в клетках гранулезы крыс, приводя тем самым к снижению синтеза стероидов [9].

В последнем систематическом обзоре Cochrane 38 клиническими исследованиями было показано, что прием метформина приводит к снижению уровней андрогенов в сыворотке крови, увеличению частоты менструаций, а также овуляторных менструальных циклов [10]. В систематическом обзоре и мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших пиоглитазон и метформин, было показано, что эффект данных препаратов на гликемию натощак, уровень тестостерона, количество баллов по шкале Ферримана–Голлвея достоверно значимо не отличался, однако прием метформина сопровождался более выраженным снижением массы тела [11].

В исследовании Carlsen и соавт. снижение концентрации инсулина в результате терапии не сопровождалось параллельным снижением концентрации АМГ [6]. В то же время Fleming и соавт. показали, что концентрация АМГ незначительно, однако достоверно значимо снижается через 8 месяцев терапии метформином [12]. В исследовании Piltonen и соавт. прием метформина также приводил к небольшому, но достоверно значимому снижению уровня АМГ через 6 месяцев терапии [13].

Цель исследования – оценить клиническую эффективность препарата редуксин мет («Промомед», Россия) на уровень АМГ, углеводный и липидный обмены у пациенток с СПЯ и метаболическим синдромом.

Материал и методы исследования

Проводилось местное, открытое, с активным контролем, в параллельных группах исследование по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата редуксин мет («Промомед», Россия) у женщин в репродуктивном периоде с СПЯ и метаболическим синдромом.

Обследованы 60 женщин с СПЯ и верифицированным метаболическим синдромом. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была диагностирована у всех пациенток. Диагноз СПЯ устанавливался на основании критериев консенсуса ESHRE/ASRM, 2003 г. [14]. С целью исключения врожденной дисфункции коры надпочечников при наличии уровней 17-гидроксипрогестерона (17ОНП) ≥5 нмоль/л проводили анализ наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Наличие овуляции устанавливали на основании фолликулометрии и по уровню прогестерона >16 нмоль/л в лютеиновой фазе менструального цикла [15]. Перед началом участия в исследовании все пациентки подписали форму информированного согласия.

Всем пациентам в течение двух недель отменялась сахаропонижающая терапия, после чего определялся исходный уровень...