Синдром Гудпасчера: наблюдение заболевания у пациента 17 лет

16.10.2016
912
Д.Ю. Овсянников, М.Ю. Волков, А.А. Глазырина, Ш.А. Гитинов, П.С. Рогаткин, А.В. Горбунов, И.Е. Колтунов

Синдром Гудпасчера (СГ) — тяжелое аутоиммунное заболевание, для которого характерно преимущественное поражение почек и легких. Специфическим лабораторным маркером заболевания считаются антитела к базальной мембране клубочков (аБМК). Приводим клиническое наблюдение СГ у пациента 17 лет, у которого заболевание сопровождалось характерной симптоматикой, низкой эффективностью глюкокортикостероидов, исчезновением аБМК из периферической крови, положительным анализом на криоглобулины, улучшением на фоне терапии ритуксимабом.

Синдром Гудпасчера (СГ) — редкое органоспецифическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием антител к базальной мембране клубочков почек (аБМК) и клиническими проявлениями в виде сочетания быстро прогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) с легочными кровотечениями. Впервые синдром был описан в 1919 г. гарвардским патологом Э. Гудпасчером, который наблюдал у 18-летнего юноши, перенесшего грипп, появление анемии на фоне рецидивирующего кровохарканья и двусторонних легочных инфильтратов. После смерти, наступившей через 6 недель от начала заболевания, при патологоанатомическом исследовании обнаружили альвеолярную геморрагию, диффузный некроз альвеол и пролиферативный нефрит [1].

Заболеваемость СГ у взрослых составляет 0,5—1 на 1 млн в год, у детей заболевание наблюдается еще реже [2]. 

Объектом для аБМК является домен NC1, присутствующий в á-3 цепи коллагена IV типа. Так как данная молекула преимущественно встречается в почках и легких, именно эти органы поражаются в первую очередь [3]. Наблюдается значимая связь с антигенами системы HLA — более 80% пациентов имеют аллели DR15 или DR4. Другими факторами, предрасполагающими к возникновению СГ, являются курение, воздействие углеводородов, а также острые респираторные инфекции (ОРИ), в частности, грипп. Несмотря на имеющиеся данные, до сих пор неизвестно, что именно служит триггером к запуску синтеза антител [4].

Для СГ характерно бимодальное возрастное распределение заболеваемости с двумя пиками в возрасте 20—30 лет и в возрасте 60—70 лет, преимущественно болеют муж- чины. Вероятно, описание самого маленького (11 мес.) пациента с СГ принадлежит S.A. Bigler с колл. [5].

Как правило, поражение легких и почек при СГ дебютируют одновременно, причем альвеолярное кровотечение может быстро при- водить к смерти. Наряду с проникновением крови в просвет альвеол возникают кровоизлияния в легочный интерстиций. Начальные признаки легочного кровотечения — кашель и кровохарканье. При аускультации легких определяется крепитация, влажные хрипы. Отмечаются признаки дыхательной недостаточности (одышка, цианоз, нарушения со- знания). Для СГ характерен быстро прогрессирующий гломерулонефрит почек (БПГН), который проявляется нарастанием сывороточного уровня креатинина, гематурией, олигурией, анурией. Самым частым неспецифическим проявлением СГ считают железо- дефицитную анемию в результате легочного кровотечения, хотя иногда анемию регистрируют раньше появления признаков поражения легких и почек. Развитие необъяснимой анемии у пациентов без кровохарканья, но с двусторонней инфильтрацией в легких требует исключения СГ. Нередко наблюдают лихорадку, артралгии, миалгии. Вместе с тем по сравнению с системными васкулитами данные неспецифические симптомы при СГ выражены меньше. Типично увеличение СОЭ [6]. Bayat A. с колл. (2012) обобщили сведения о 23 пациентах младше 18 лет c СГ, представленные в мировой литературе за 1981—2011 гг. (табл. 1).

Диагноз СГ подтверждается обнаружением в крови аБМК. При СГ, дебютировавшем в детском возрасте, наряду с аБМК находят и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (AНЦА), являющиеся маркерами АНЦА-ассоциированных системных васкулитов — гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), микроскопического полиангиита, синдрома Черджа—Стросс. Известно, что у 5—14% больных с АНЦА определяют аБМК, а у 30—43% больных с аБМК выявляют АНЦА. Влияние двойной серопозитивности на прогноз и течение болезни остается спорным вопросом [4, 7]. Отсутствие у пациента с легочно-почечным синдромом (ЛПС) и тех и других антител требует исключения других причин ЛПС, представленных в табл. 2.

Таблица 1.Клинические проявления СГ: симптомы, встречавшиеся более чем в 15% случаев

Признаки

Число детей, абс. (%)

Гематурия и/или протеинурия

18 (78)

Анемия

14 (61)

Олигурия/анурия

12 (52)

Кровохарканье

11 (48)

Тошнота

10 (43)

Кашель

8 (35)

Лихорадка

6 (26)

Одышка

5 (22)

Отеки нижних конечностей

4 (17)

Сердечные шумы

4 (17)

Тахикардия

4 (17)

Таблица 2. Причины ЛПС: частота, клиническая манифестация, диагностические тесты [8]

Заболеваемость (на 1 млн чел.)

% случаев с ЛК

% случаев с ГН

Диагностический тест

АНЦА-ассоциированные васкулиты

20,4

8—36

>70

АНЦА

Синдром Гудпасчера

<1

60—80

>90

аБМК

Волчаночный васкулит

53 (женщины) 7 (мужчины)

1—5,4

35

АНФ Анти-ДНК

Пурпура Шенлейна—Ге- ноха

100 (дети)

Нечасто

40—50

Криоглобулинемический васкулит

10

3,2

20—26

Криоглобулины

Ревматоидный васкулит

12,5

<1

25

АЦЦП РФ

Постстрептококковый ГН

0,4—1,5

<1

100

АСЛ-О

Примечания: ЛПС — легочно-почечный синдром; ЛК — легочное кровотечение; ГН — гломерулонефрит;АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; аБМК — антитела к базальной мембране клу- бочков; АНФ — антинуклеарный фактор; анти-ДНК — антитела к ДНК; АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду; РФ — ревматоидный фактор; АСЛ-О — антистрептолизин-О.

В этой связи необходимо отметить, что вопреки распространенному мнению о том, что легочно-почечный синдром синонимичен СГ, ЛПС является полиэтиологическим, его причиной может быть большое число заболеваний с данным симптомокомплексом. Кроме того, неиммунными причинами ЛПС могут быть поражения сердца, острая почечная недостаточность с отеком легких, нарушения гемостаза, баротравма, инфекции [7]. Среди заболеваний — причин ЛПС в педиатрии наибольшее значение имеют васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА- ассоциированные васкулиты), в частности гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) [8]. В детском возрасте СГ требует проведения дифференциального диагноза с гемосидерозом легких. 

На рентгенограммах и компьютерных томограммах выявляются диффузные односторонние или двусторонние затемнения в результате легочного кровоизлияния, напоминающие отек легких. По мере очищения альвеолярные тени сменяются картиной интерстициального поражения — неровными линейными уплотнениями и утолщением межальвеолярных перегородок [9]. Патогномоничными рентгенографическими и КТ-изменениями при СГ являются острые узелковые и интерстициальные затемнения, которые быстро спонтанно разрешаются [10]. Всем больным с БПГН необходимо выполнение биопсии почек.

Цель лечения СГ — удаление из циркуляции аБМК с одновременным предотвращением их дальнейшего образования и подавление существующего тканевого воспаления. Всем пациентам с аБМК-гломерулонефритом (за исключением диализ-зависимых на момент установления диагноза, имеющих 100% полулуний по данным адекватной нефробиопсии и не имеющих при этом легочных кровотечений) следует проводить иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, кортикостероидами и плазмаферезом [11]. При легочном кровотечении проводят трансфузию свежезамороженной плазмы [6]. Имеется опыт применения ритуксимаба у больных СГ, сопровождавшийся значимым улучшением состояния [12].
В прошлом СГ считали фатальным заболеванием. Современные схемы терапии существенно улучшили прогноз. Так, в исследовании А. Bayat и соавт. (2012) выживаемость составила 91%, у 11 (48%) пациентов болезнь перешла в ремиссию, ни у одного из них не наблюдалось рецидива заболевания. У 12 (52%) пациентов хроническая почечная недостаточность прогрессировала до терминальной стадии, 5 пациентам была проведена трансплантация почки, 2 на момент публикации ожидали трансплантации. Рецидива заболевания после операции не наблюдалось [4]. По данным обзора B. Poddar и соавт. (2010), обобщившего данные о 18 пациентах с СГ младше 18 лет, смертность составила 33,3% [13].

Приводим клиническое наблюдение пациента А., 17 лет, с СГ. Пациент в декабре 2013 г. перенес ОРВИ, после чего появились фебрильная лихорадка, одышка, малопродуктивный кашель с прожилками крови в мокро- те. Состояние больного прогрессивно ухудшалось, 29 марта 2014 г. в тяжелом состоянии был госпитализирован в реанимационное отделение по месту жительства, был выявлен гломерулонефрит с нефротическим синдромом, на основании положительного анализа на аБМК был установлен диагноз «синдром Гудпасчера». Получал симптоматическую терапию, переливания альбумина и эритроцитарной массы, пульс-терапию солумедролом в дозе 500 мг/сут без выраженного клиниче- ского улучшения, также в связи с инфекционными осложнениями проводилась массивная антибиотикотерапия; выписан 19.05.14, назначена постоянная терапия преднизолоном в дозе 60 мг/сут. В связи с отсутствием клинического улучшения был направлен в Морозовскую детскую городскую клиническую больницу г. Москвы. 

Состояние при поступлении тяжелое, жалобы на одышку, отеки. При обследовании в общем анализе крови анемия (гемоглобин 81 г/л), лейкоцитоз (15,5х109/л); в биохимическом анализе крови — белок 45 г/л, альбумин 23 г/л, мочевина 27,6 ммоль/л, креатинин 222 мкмоль/л, холестерин 7,3 ммоль/л, три- глицериды 2,6 ммоль/л, калий 5,3 ммоль/л, натрий 134 ммоль/л, щелочная фосфатаза 81 Ед/л, АлТ 37 Ед/л, АсТ 23 Ед/л, ЛДГ 313 Ед/л, С-реактивный белок 0,046 г/л; коагулограмма в норме; в общем анализе мочи макрогематурия до 250 в поле зрения, массивная протеинурия до 3 г/л. 

Пациенту было проведено комплексное инструментальное обследование, включавшее в себя рентгенографию грудной клетки, эхо- кардиографию, ультразвуковое исследование почек, мультиспиральную КТ грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства. По данным КТ грудной клетки выявлялось двустороннее уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» (рис.). Биопсия почки не выполнялась по причине тяжелого состояния пациента.

В ходе уточнения этиологии ЛПС были определены различные аутоантитела: уровень аБМК составил 10,4 Ед/мл (при норме до 20 Ед/мл), анализы на АНЦА, анти-ДНК, АНФ оказались отрицательными, однако был обнаружен высокий уровень криоглобулинов, что потребовало исключения диагноза криоглобулинемического васкулита (КВ). На основании предварительных диагностических критериев КВ [14] диагноз КВ был исключен.

Пациенту была назначена терапия: плазмаферез, циклофосфан в дозе 10—15 мг/кг/сут, ритуксимабвдозе300мг/м2,нафонечегоу пациента наблюдалось постепенное клиническое улучшение, восстановление функции почек, появилась возможность прекратить постоянный прием глюкокортикостероидов. Особенностями данного наблюдения явились достаточно медленное течение СГ с последующим восстановлением почечной функции, исчезновение аБМК в периферической крови, что типично при данном заболевании, обнаружение высокого титра криоглобулинов. Имеются данные, что хотя аБМК очень быстро вызывают часто необратимое поражение почек, у большинства больных продукция антител прекращается, и спустя 8—14 недель они исчезают из кровотока, а через 6 месяцев их обнаруживают лишь изредка [15].

Таким образом, СГ — наиболее частая причина ЛПС, являющегося полиэтиологическим. Основным диагностическим тестом, позволяющим верифицировать отдельное аутоиммунное заболевание в группе причин ЛПС, является определение специфических аутоантител. Диагностика СГ всегда свидетельствует о тяжелом состоянии пациента, что требует неотложного назначения активной терапии иммуносупрессантами. Вовремя начатое адекватное лечение значительно улучшает прогноз пациентов.

  1. Goodpasutre E. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza // 
Am J Med Sci. 1919. — No 158. — P. 863—–70. 

  2. Naidoo S., Waller S. Anti-GBM antibodies co-exist with MPO-ANCA in a 4-year-old girl with acute renal 
failure // Pediatr Nephrol. 2009. — V. 24, — No 1. — P. 215—16. 

  3. Thornet P.S., Baumal R., Eddy A., et al. Characterization of NC1 domain of collagen type IV in glomerular 
basement membranes (GBM) and of antibodies to GBM in a patient with anti-GBM nephritis // Clin Nephrol. 
 — V. 31. — No 3. — P. 160—68. 

  4. Bayat A., Kamperis K., Herlin T. Characteristics and outcome of Goodpasture's disease in children // Clin 
 2012. — V. 31. — No 12. — P. 1745—–51. 

  5. Bigler S.A., Parry W.M., Fitzwater D.S., et al. An 11-month-old with anti-glomerular basement membrane 
disease // Am J Kidney Dis. 1997. — V. 30. — No 5. — P. 710—712. 

  6. Мухин Н.А. Синдром Гудпасчера: патогенез, диагностика, лечение. — Фарматека. 2011. — No 18. — 
С. 8—14. 

  7. West S.C., Arulkumaran N., Ind P.W., et al. Pulmonary-renal syndrome: a life threatening but treatable
  8. condition // Postgrad Med J. 2013. — V. 89. — No 1051. — P. 274—–83.
  9. Колтунов И.Е., Кантемирова М.Г., Артамонова В.А. и др. Особенности течения некротизирующего 
респираторного гранулематоза у девочки 13 лет // Трудный пациент. 2012. — V. 10. — No 8.—9. — 
С. 36—38. 

  10. Műller N.L., Miller R.A. Diffuse pulmonary hemorrhage // Radiol. Clin. North. Am. 1991. — V. 29. — 
No 5. — P. 965—–971.
  11. Галански М., Деттмер З., Леберле М. и др. Лучевая диагностика. Грудная клетка. — М.: МЕДпресс- 
информ, 2013. — 384 с. 

  12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical 
Practice Guideline for Glomerulonephritis. // Kidney inter., Suppl. 2012. — No 2. — P. 139—274. 

  13. Touzot M., Poisson J., Faguer S., et al. Rituximab in anti-GBM disease: A retrospective study of 8 patients // 
J Autoimmun. 2015. — No 60. — P. 74—9. 

  14. Poddar B., Singhal S., Azim A., et al. Goodpasture’s syndrome in children. // Saudi J Kidney Dis Transpl. 
—V.21. —No5.—P.935—39. 

  15. De Vita S., Soldano F., Isola M., et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis // 
Ann Rheum Dis. 2011. — V. 70. — No 7. — P. 1183—90.
  16. Сигел Н. Детская нефрология. — М.: Практика, 2006. — 336 с. 


Опубликовано в «Трудный диагноз в педиатрии», №3 / 2016

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Партнеры

Яндекс.Метрика